化学蛋白组学

化学蛋白质组学是化学生物学研究的重要手段之一，有别于以往对蛋白质进行定性或者定量鉴定的蛋白质组学技术，化学蛋白质组学旨在通过一系列功能各异的化学探针，结合蛋白质组学技术，解决复杂体系如细胞裂解液、活细胞、组织中的蛋白质如何与小分子药物相互作用的问题，目前已被广泛应用于小分子药物靶点发现、药物先导化合物的筛选等研究中。

化学蛋白质组学的一般流程是将亲和基质或报告基团的化学探针与蛋白质组进行孵育，利用亲和纯化等方法富集与探针结合的蛋白，再通过质谱等其他辅助技术来分析。常用的基于化学蛋白质组学的小分子药物靶点研究方法有两种，分别是以活性探针为基础的蛋白质谱分析（Activity-based protein profiling, ABPP）和以化合物为中心的化学蛋白质组学（Compound-centric chemical proteomics, CCCP）。

图1 ABPP和CCCP技术流程

ABPP：ABPP的原理是利用活性药物分子进行修饰合成探针，这些探针能够与靶标蛋白质结合并影响其活性。ABPP通过合成带有反应基团和标记物的探针，利用这些探针与蛋白质发生相互作用，从而实现对蛋白质功能的研究。ABPP的优势在于它标记的是酶的活性形式，而不是非活性形式，因此特别适用于分析不同细胞类型和组织的酶活性，以及检测正常状态和疾病状态之间的差异。此外，还经常用于药物靶点的筛选。

CCCP：CCCP的原理是将药物分子进行修饰后引入标签分子，然后固定到基质上（如琼脂糖凝珠或其他树脂），富集可以与药物分子结合的蛋白质，然后通过质谱技术进行鉴定。与ABPP相比，CCCP不需要提供蛋白质的活性状态的直接信息，并且作为一种更加没有导向性的方法，CCCP可以鉴定出意料之外的生物分子，包括不具有酶功能的蛋白质，故可用于探索完全未知的新奇药物靶点。同时，CCCP具有高通量特性，能够同时分析多个化合物与细胞提取物或活细胞中的蛋白质相互作用。

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